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四环素类药物作用研究进展

作者:东安鸡 时间:2018-03-06 16:34 点击数:手机版

  临床尤其兽医临床上滥用四环素类药物,以致细菌对四环素类的耐药现象颇为严重,一些常见病原菌的耐药率很高。四环素类药物(Tetracyclines,TCs)最早发现于20世纪40年代末,当时是一种很好的快速抑菌剂,高浓度时甚至有杀菌作用。抗菌谱广,对多种革兰氏阳性和阴性菌及立克次体属、支原体属、螺旋体等均有效。早在20世纪60-70年代即广泛应用。其中金霉素、四环素和土霉素鉴于其广谱、使用方便、经济等特点为兽医临床常用。细菌在体外对四环素的耐药性产生较慢,但同种之间呈交叉耐药,且在兽医临床上滥用该类药物,以致细菌对四环素类的耐药现象颇为严重,一些常见病原菌的耐药率很高。因而目前其临床效果受到一定的影响。    

  20世纪80年代后期缺乏新的作用研究,只是随着分子生物学的飞速发展,在细菌对TCs的耐药机制及耐药分子方面的研究较多。近年来,有一些新的抗菌作用之外的新的作用被发现。本文对四环素类药物、耐药机制、临床应用等方面做了综述。    

   (一)四环素类药物的发展史及未来展望    

  1.发展史。四环素类药物是由链霉菌产生或经半合成制取的一类碱性广谱抗生素。是快效抑菌剂,包括金霉素、土霉素、四环素及半合成多西环素,甲烯土霉素、二甲胺四环素及地美环素、美他霉素等均是氢化骈四苯的衍生物。金霉素(1948)和土霉素(1948)等几个天然抗生素于20世纪40年代后期首次发现,这就是第一批报道的四环素类成员。继后又开发了其他四环素,既有天然化合物[四环素(1953)、去甲金霉素(1965)]又有半合成产物[甲烯土霉素(1965)、多西环素(1967)、米诺环素(1972)]。尽管开发了约100种四环素,但仅有上述7种用于临床和兽医。这些已归类于第一代(1948-1957)和第二代(1965-1972)四环素。    

  2.展望。1981年Chopro等发表题为20世纪80年代初四环素类展望,综述中谈到四环素在人和兽医中使用的作用模式分子研究及其抗性基因和生化基础,对可能作为治疗剂引入的其他四环素类似物也进行了评价。后十年中四环素类治疗应用上的进一步改变,及我们对作用分子基础和耐药性的理解有很大提高。对四环类药物的研究又引起人们新的关注。    

  当药物分子进入体内后,处在一个生物大分子、金属离子和其他内源性、外源性物质包围的复杂环境之中.研究在复杂环境中药物分子的存在状态,对阐明药物在体内的运输、吸收、代谢等途径及药理作用有重要意义.    

  (二)临床应用    

  兽医临床上多用土霉素来治疗肠道多种病原菌感染。其临床应用有:治疗沙门氏菌引起的犊牛白痢雏鸡白痢及大肠杆菌性的仔猪黄痢、白痢;治疗鸡巴氏杆菌引起的禽霍乱;对猪喘气病和猪肺疫有效,与卡那霉素联合使用可提高疗效;局部应用于各动物组织中坏死杆菌感染引起的坏死或子宫脓肿炎症;可用于血孢子虫感染的牛边缘边虫病、泰乐焦虫病、钩端螺旋体病等;金霉素多用作饲料添加剂,用于动物促生长,也可用作局部用药如软化剂。由于药物化学结构相似,细菌又易产生耐药性,所以也易产生交叉耐药性。产生耐药性的原因,可能是细菌对本类抗生素的通透性下降,致使菌体内药物浓度低下,而达不到抑菌作用。     

   (三)体内过程、体内存在状态    

  1.体内存在状态。作为一种体内的生物大分子,白蛋白是血浆的主要蛋白。研究药物与白蛋白的作用,以及药物、金属离子、白蛋白相互竞争作用是药物动力学及临床药理学的主要内容,对搞清药物在体内中的存在状态十分必要,实验表明四环素类药物能与血浆蛋白结合,其结合率OTC为35%,TC为35.6%~55.0%。四环素类药物与金属离子的配合物再和生物大分子(BSA)作用时,随着BSA量的增加,吸光度逐渐降低,最后分解,金属离子的存在降低了药物与BSA的结合常数,而BSA又可分解药物与金属离子的配合物。研究体内一些小分子如氨基酸、维生素、配合剂等与药物以及与配合物的作用,发现这些小分子与药物不发生直接作用,但可与药物竞争共存的金属离子,使M-TC(OTC)配合物分解, 四环素类药物与Eu 、Zn, Zr、Cu等金属形成的配合物进入体内以后,血清可以使这些配合物分解。研究表明四环素类药物无论是配合物形式还是游离形式进入体内后,在复杂体液环境中都会以游离状态存在,尿中无配合物存在。    


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